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【學術園地】膽管細胞型膽汁淤積診治進展

來源:愛肝聯盟 日期:2019-11-26 11:15;作者:愛肝聯盟    

  作者:交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科 梁巨波 苗 琪 馬雄
 
  膽汁淤積是指肝內外各種原因造成的膽汁形成、分泌和排泄障礙,膽汁不能正常流入十二指腸而進入血液循環的病理狀態。臨床可表現為黃疸、皮膚瘙癢、尿色加深、糞便顏色變淺和疲勞等癥狀,血清堿性磷酸酶和γ谷氨酰轉肽酶水平升高,病情進展后可出現高膽紅素血癥,嚴重者可導致肝衰竭,甚至死亡[1]。以膽汁淤積為主要表現的肝膽疾病統稱為膽汁淤積性肝病。根據細胞損害部位可將其分為肝細胞型和膽管細胞型,其中膽管細胞型膽汁淤積性肝病主要是由膽管細胞損害造成膽管漸進性破壞,進而導致膽汁分泌障礙以及肝內持續慢性炎癥反應,并逐步進展為膽汁性肝硬化和終末期肝病。
 
  1   膽管細胞型膽汁淤積性肝病的發病機制
 
  膽汁由水、膽鹽、膽固醇、膽色素和卵磷脂等眾多物質組成,在體內發揮消化和信號轉導作用。最初,肝細胞以膽固醇為原料合成膽汁酸鹽,并與牛磺酸或甘氨酸結合形成膽汁,經由與肝細胞相鄰的毛細膽管網絡分泌入小葉間膽管、左右肝管和膽總管,順著膽道系統下行,在膽道中被進一步修飾加工,最后流入小腸,超過 90% 膽鹽可通過門靜脈循環重新進入肝臟,并再次被分泌入膽管,即膽汁的肝腸循環。在正常生理狀態下,膽汁由肝細胞合成,順著“膽道樹”下行。近年來,Jansen et al[2]提出膽管細胞型膽汁淤積性肝病的發生發展大多遵循一個相同的 “上升”病理生理學模式,尤其是在原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)和原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)患者。該理論認為,膽汁淤積性肝病在病變過程中隨時間推延,在解剖結構上呈自下而上進行性發展,原發或早期病灶通常位于“下游”的大膽管或小膽管的下游處,而隨著病情逐漸進展發生膽汁淤積時,膽鹽介導的毒性作用將導致“上游”的毛細膽管和肝實質細胞損傷。PBC和PSC這兩種疾病均由膽管的炎癥損傷所導致,PBC主要表現為淋巴細胞浸潤破壞小葉間膽管及其分支,而PSC則表現為淋巴細胞浸潤破壞肝內和肝外大膽管。在膽管受到破壞損傷之后,高濃度的毒性膽汁酸鹽不能正常排出膽道,這些膽鹽聚集在小葉間膽管和毛細膽管網中,一旦從膽管中泄漏出來進入肝實質則可以導致肝實質細胞發生損傷。但是,肝臟對膽汁酸毒性損傷具有很大的耐受和代償能力,就造成了臨床上常見的無癥狀期。因此,對于這兩種疾病,盡管在疾病晚期才出現明顯的膽汁淤積伴黃疸,而由膽鹽介導的局部膽管炎和損傷在早期即已經發生。
 
  2  常見膽管細胞型膽汁淤積型肝病的特點與診斷
 
  自身免疫介導的原發性膽汁性膽管炎和原發性硬化性膽管炎是膽汁淤積性肝病最常見的兩種類型,均由膽管壞死性炎癥損傷引起,以持續性膽汁淤積和慢性炎癥性膽管損傷為特征。
 
  2.1原發性膽汁性膽管炎  原發性膽汁性膽管炎是一種病因不明的由自身免疫介導的慢性膽汁淤積性肝病,以肝內中小膽管進行性、非化膿性炎癥性破壞為主要特征,并逐漸發展為肝纖維化和肝硬化,多見于中老年女性,超過 90% 患者呈現血清抗線粒體抗體( AMA) 陽性,肝內中小膽管損傷主要是由CD4 +、CD8 +T細胞和B淋巴細胞介導的一系列針對膽管上皮細胞的免疫病理損傷所導致。因此,肝組織中小膽管周圍可見大量淋巴細胞浸潤且形成肉芽腫,采用免疫組化法檢測CD11c可以提高其檢出率,稱為旺熾性膽管病變,是 PBC 的特征性病理改變[3]。臨床上,當滿足下列3項標準中的2項即可確診為PBC:1)存在膽汁淤積的生物化學指標,主要是堿性磷酸酶(ALP)和γ‐谷氨酰轉肽酶(GGT)升高;2)血清 AMA或AMA‐M2陽性;3)肝組織學有特征性的肝內小膽管損傷。因此,對于PBC的診斷來說,通常無需行肝臟活組織檢查,僅當AMA陰性或懷疑合并自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)時才需行肝活檢進一步確診。此外,近年來研究提示AMA陽性AKP正常者中大部分存在不同程度的膽管損傷,對該類患者行肝活檢有利于早期(亞臨床期)PBC的診斷[4]。
 
  2.2原發性硬化性膽管炎  原發性硬化性膽管炎也是一種進展性膽汁淤積性肝病, 多見于青壯年男性,以肝內和肝外進展性纖維閉塞性膽管炎為特點,可導致肝內和肝外大膽管的破壞,引起膽汁淤積、肝纖維化和肝硬化,常伴有炎癥性腸病。PSC 的基本組織學改變是中等或大膽管(直徑一般大于100μm)周圍發生纖維化或膽管上皮變性和萎縮,最終被瘢痕組織所取代,形成膽管周圍同心圓性洋蔥皮樣纖維化以及閉塞性膽管病變,僅少數病例累及到小膽管[5]。由于PSC 主要累及大膽管,肝活檢對于診斷PSC并不是必須的。因此,PSC的診斷主要依賴于獨特的膽管影像學改變,表現為肝內外膽管受累。但在膽管影像學正常的患者中,肝活檢則具有重要的價值,需通過病理檢查來明確診斷小膽管型PSC,確定PSC-AIH重疊綜合征的診斷以及是否需進行免疫抑制治療。
 
  2.3各種膽管細胞型膽汁淤積性肝病的治療  1)PBC:目前,已經有許多藥物試用于PBC,但是熊去氧膽酸(ursodcsoxycholic  acid,UDCA)仍然是美國肝病研究學會(AASLD)[6]和歐洲肝病學會(EASL)[7]推薦首選的一線臨床治療藥物,推薦劑量為每日13~15 mg.kg-1,長期維持應用可顯著改善肝臟血清生化指標和組織學特征,延緩肝纖維化進程,延長肝移植前生存時間,有益于轉歸改善 [8]。對PBC患者在接受UDCA治療1年后通過評估生化指標的應答情況進行個體化風險分層,發現仍有35%~40%PBC患者由于重疊AIH或者伴有膽管缺失,因此在接受UDCA治療后無良好的生化學應答,但對于此類UDCA不完全應答或不耐受的患者,目前尚無統一的治療方案,部分二線治療藥物如貝特類藥物和奧貝膽酸在臨床研究中顯示出一定的療效,可考慮用于此類患者的治療,但其長期療效仍有待進一步驗證。近年來,多項研究報道了貝特類藥物聯合UDCA治療可用于治療應答不完全的PBC患者, 最新研究顯示聯合使用苯扎貝特和UDCA能夠提高生化學緩解率,顯著改善ALP、總膽紅素、ALT水平及肝臟硬度,且對瘙癢有一定的治療作用[9,10]。近年來,應用奧貝膽酸(OCA)對于 UDCA 應答不良的 PBC 患者也有一定的療效[11,12],但目前該藥尚未在中國上市,而且其顯著的不良反應是瘙癢,限制了該藥的應用[13]。此外,10%~15%PBC患者重疊合并AIH,需要用糖皮質激素或免疫抑制劑聯合治療,目前關于布地奈德治療PBC的報道較多。臨床試驗表明,布地奈德聯合UDCA治療PBC可顯著改善各項血生化指標和組織學進展。因此,對于組織學上出現界面炎的PBC患者,可以考慮聯合應用布地奈德治療 [14]。但是,由于布地奈德可能增加門靜脈血栓形成的風險,因此對于有門靜脈高壓表現或肝硬化的患者不推薦使用[15]。目前,尚未發現單用其他免疫抑制藥物對PBC治療有效,包括硫唑嘌呤、環孢菌素、甲氨蝶呤、青霉胺和秋水仙堿等。與免疫抑制劑相比,生物療法的特異性更強,雖然已被廣泛用于多種其他自身免疫性疾病,但對于PBC患者的應用研究相對較少,至今尚無應用的依據[16]。目前,UDCA 仍是治療PBC的最主要藥物,未來應致力于開發更多的靶向藥物。
 
  2.4 PSC  目前,尚無有效治療PSC的藥物,但UDCA是PSC臨床藥物治療方面研究得最為廣泛的。多項隨機對照研究表明標準劑量的UDCA可以降低PSC患者膽汁淤積的生化指標水平,但對患者組織學進展和預后并無顯著改善作用。盡管大劑量(>20 mg.kg-1)UDCA比中小劑量能更好地改善膽管病變和肝組織學進展,可延長 PSC患者的預期壽命,但可能導致門脈高壓等并發癥,增加死亡和肝移植風險而不被推薦使用[17]。通過抗菌藥物、益生菌或糞便微生物移植調節微生物群是近年來的一種新的治療選擇,目前已有多種抗生素在PSC患者進行過研究,包括萬古霉素、甲硝唑、米諾環素、四環素。盡管大多數抗菌藥物治療對血生化指標略有改善,但缺乏長期臨床效益的證據。最近的一項臨床研究表明,口服萬古霉素對于兒童PSC-潰瘍性結腸炎(UC)患者的臨床癥狀和黏膜緩解均有良好的作用[18]。此外,一項多中心的二期臨床研究證明成纖維細胞因子19類似物可明顯抑制膽汁酸合成、改善肝臟纖維化和肝臟炎癥,不過對于堿性磷酸酶水平卻沒有顯著的影響[19]。值得注意的是,在PSC患者中有接近一半的患者伴有膽道嚴重狹窄。對于膽管嚴重狹窄的 PSC患者進行內鏡下氣囊擴張可顯著改善 PSC患者的臨床癥狀和生活質量[20]。對于進展到晚期肝硬化的PSC患者,肝移植是目前較好的治療方法。
 
  綜上所述,膽汁淤積性肝病包括肝細胞型和膽管細胞型。因此,掌握膽汁淤積的病因對該病的診斷和治療具有重要的指導價值,臨床診斷治療時需要對患者情況進行綜合考慮,規范治療方案,以期取得最佳的治療效果。
 
  【參考文獻】 略

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