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趙海濤教授聯合治療為肝膽胰腫瘤開拓新路

來源:國際肝病 日期:2019-06-09 09:19;作者:趙海濤    

  2019ASCO丨趙海濤教授:聯合治療為肝膽胰腫瘤開拓新路
 
  編者按:
 
  一直以來,肝細胞癌(HCC)、膽系惡性腫瘤(BTC)和胰腺癌(PC)的治療相比于其他惡性腫瘤而言都未取得較大突破。隨著免疫治療時代的到來,越來越多的以免疫藥物為主的試驗在肝膽系統惡性腫瘤及胰腺癌當中取得了令人驚喜的結果,可以預見的是,未來的肝膽腫瘤和胰腺癌將會因免疫藥物研發的不斷突破而出現更大的臨床獲益。在2019ASCO會議現場,北京協和醫院肝臟外科趙海濤教授應邀對此作了相關解讀。
 
  肝癌——聯合免疫治療大勢所趨
 
  納武利尤單抗(Nivolumab,O藥)和帕博利珠單抗(Pembrolizumab,K藥)是一種程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫檢查點抑制劑。2017年即已發布的全球多中心的CheckMate-040試驗當中,評價了納武利尤單抗對晚期肝細胞癌(HCC)患者的療效及安全性,有效應答率(ORR)為20%;2018年的KEYNOTE-224結果顯示,帕博利珠單抗在索拉非尼經治后的進展期肝細胞癌的ORR為17%。兩個結果使納武利尤單抗和帕博利珠單抗經FDA批準用于晚期肝癌二線治療。
 
  而在2019年ASCO公布的CheckMate-040研究1/2期結果顯示,聯合納武利尤單抗聯合伊匹木單抗(ipilimumab, CTLA-4抑制劑)可取得一個較好的效果,ORR為31%,中位緩解持續時間(DoR)為17.5個月,最佳中位總生存期(OS)能夠到22.8個月,這一結果意味著將來免疫治療,或者是雙免疫治療會給肝癌患者帶來更大的獲益。另外一項試驗,KEYNOTE-240研究,雖然本次ASCO公布的中位OS未達到預設的統計學顯著界限(P>0.0174),但是它的結果本身還是非常有意義的。KEYNOTE-224的單藥帕博利珠單抗組對比安慰劑組中位OS為13.9個月vs. 10.6個月(P=0.0238,HR=0.78),單藥帕博利珠單抗組ORR達18.3%,對照組的安慰劑只有4.4%,所以只能說它是統計學意義的失敗,但實際上的療效還是非常值得期待。
 
  另外,Avelumab(另一種PD-L1抑制劑)聯合阿西替尼(axitinib)用于晚期一線HCC治療的小規模臨床試驗也發現有較好的結果,基于RECIST和mRECIST標準評估的ORR可達到13.6%和31.8%,并且安全。
 
  這樣的試驗結果可能預示著,免疫治療聯合化療、靶向治療、局部治療(如介入,消融,放療),或者雙免疫治療聯合,都可能會取得非常好的效果。而單獨的靶向免疫治療可能由于總體有效率相對有限,所以可能將來聯合免疫治療是一個趨勢。
 
  膽系惡性腫瘤——聯合治療尚需繼續探索
 
  2019年ASCO年會上,膽系惡性腫瘤(BTC)方面并沒有特別多的內容發布,到目前為止只有一個二線化療的結果,即ASC(積極癥狀控制)聯合FOLFOX化療方案對比可ASC能會取得一個比較好的效果(OS:6.2月vs. 5.3月,HR=0.69)。我們還要期待有更多的關于免疫治療進行聯合的試驗結果的發布。我們北京協和醫院在晚期膽管癌方面,有一項應用PD-1抑制劑聯合侖伐替尼靶向治療的試驗結果,預計會在今年10月份的ESMO上公布,相關文章也正在投稿,現在可以透露其有效率在30%左右。
 
  胰腺癌的熱點問題——胚系BRCA突變
 
  有關胚系BRCA突變的胰腺癌(PC)患者使用奧拉帕尼的數據也取得了非常好的療效,隨機III期POLO試驗發現使用奧拉帕尼對比安慰劑能顯著延長中位無疾病進展生存(PFS)(7.4月 vs. 3.8月, HR 0.53, P=0.0038),也同期發表在《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)上。我們剛剛在Clinic Cancer Research上發表的一篇文章也認為對于胚系 BRCA突變,尤其是截斷突變,除了有家系的特點以外,膽系惡性腫瘤使用奧拉帕尼的治療有效率接近100%。因此,我們認為將來基于基因檢測的結果,使用一些泛靶點的靶向藥可能會對肝膽胰腫瘤有很好的療效。
 
  總結與展望
 
  在肝膽胰腫瘤方面,對于單藥和聯合用藥的試驗研究,今年ASCO上發布的結果是聯合的效果更好,這也跟當前臨床實際治療相符。因為免疫單藥治療1.0時代的有效率低,免疫聯合治療 2.0時代已經開始。現在我們主張使用免疫聯合治療肝癌,前期的研究發現侖伐替尼聯合PD-1抑制劑治療肝癌的有效率約40%。我們也注意到,PD-1抑制劑聯合抗血管類藥物的有效率為30~50%左右,這跟我們自己在實際臨床使用中的發現是一致的。目前我們也在使用PD-1抑制劑聯合抗血管類的藥物進行治療,也取得了一個很好的前期結果,在今年的ESMO上會有一些類似的數據發布,敬請期待!
 
  為了幫助更多的病人,我們提倡并展望免疫立體治療3.0時代,即以免疫治療為基礎治療,根據指南及相關精準醫學檢測配合靶向治療,并聯合經典傳統治療(如介入,消融及放療等),使廣大晚期肝膽惡性腫瘤患者治療的有效率能提高至30%以上;并在免疫新輔助治療,圍術期輔助治療繼續深入探索,全流程管理病人。在可期待的免疫治療3.0時代,我們一起努力,首先在肝膽領域實踐來幫助更多病人!
 
  專家簡介
 
  趙海濤,北京協和醫院肝臟外科
 
  教授,主任醫師,博士生導師
 
  2017年國家萬人計劃專家(領軍人才)
 
  2016年國家青年科技創新領軍人才
 
  2011年教育部新世紀優秀人才
 
  919腫瘤精準免疫治療公益基金創始人
 
  北京大學校友會理事
 
  歐美同學會醫師協會副秘書長,青委會主委,肝膽分會秘書長,副主委科技部重大項目評審專家
 
  HBSN(SCI收錄3.45)雜志副主編,WJG(IF:3.3)雜志編委以通訊作者發表SCI論文超過60篇,總影響因子超過300分

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