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任正剛教授解讀肝癌研究新進展

來源:國際肝病 日期:2019-06-09 09:17;作者:任正剛 殷欣    

  編者按:
 
  2019ASCO于2019年5月31日-6月4日如期召開,本次大會的主題是“關懷病人,以病人為師”。肝癌是世界上常見的惡性腫瘤,我國亦是肝癌大國,發病率始終居高不下。不過,肝癌的預后,特別是晚期肝癌的預后已經有了顯著改善,這主要得益于分子靶向治療和免疫治療的進步。復旦大學附屬中山醫院肝腫瘤內科任正剛教授、殷欣博士應《腫瘤瞭望》&《國際肝病》邀請,就本次大會中肝癌研究的主要進展做簡要解讀,分享給廣大讀者。
 
  指南推薦早期小肝癌的治療方式是手術切除和消融治療,本次大會上以口頭報告的形式展示了一個隨機對照、多中心臨床研究。其結果顯示,手術切除組患者3年復發率與射頻組相當。而以往報道的多個前瞻性、單中心研究顯示手術切除的局部復發率低于局部消融治療,也因此該研究結果在會議上受到關注。中期肝癌指南多推薦介入治療,本次會議上以壁報形式報道介入聯合消融對比單獨介入治療的隨機對照研究,結果表明,介入聯合消融治療較單獨介入治療可顯著延長中期肝癌的生存期。
 
  可手術切除的肝癌的新輔助治療近年來開始受到關注,本次大會上,報道了PD-1抗體納武利尤單抗(Nivolumab)聯合CTLA-4抗體伊匹單抗(Ipilimumab)用于術前新輔助治療的結果,中期分析結果顯示29%的患者在6周后行肝切除獲得病理上的完全緩解。
 
  繼索拉非尼、侖伐替尼作為晚期肝癌一線治療藥物,以及瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗被推薦為晚期肝癌的二線治療后,仍然有試驗致力于新的分子靶點的藥物研究。本次2019ASCO大會報道了A3腺苷受體激動劑藥物(A3AR)用于Child-Pugh B級晚期肝癌患者二線治療,結果顯示治療組患者中位生存期與安慰劑比較無顯著差異,但在亞組分析卻顯示,在Child-Pugh B7患者中,治療組患者疾病控制率(DCR)明顯高于安慰劑組,12個月生存率治療組高于安慰劑組。
 
  在去年的2018ASCO會議上發布的CELESTIAL研究成果確立了卡博替尼二線治療晚期肝癌的地位。本屆ASCO會議上,報道了卡博替尼治療前索拉非尼作為一線系統治療的晚期肝癌后續生存分析結果。根據索拉非尼治療持續時間進行亞組分析,結果提示卡博替尼治療能夠給所有亞組患者帶來生存獲益,且3-4級治療相關不良反應在各個亞組中無明顯差異。研究結論表明,無論索拉非尼治療時間長短,卡博替尼作為二線治療均能夠給進展期肝癌患者帶來生存獲益。
 
  雷莫蘆單抗在甲胎蛋白升高的患者中有臨床獲益,本次2019ASCO會議上報道了REACH及REACH-2兩項研究的匯集分析結果。顯示在索拉非尼治療后進展的患者以及索拉非尼不耐受的患者中,雷莫蘆單抗治療在客觀反應率及中位生存期方面均優于安慰劑。
 
  免疫檢查點抑制劑是及分子靶向治療后能顯著改善晚期肝癌預后的藥物。基于2018ASCO會議發布的KEYNOTE-224研究,Pembrolizumab已被美國FDA批準作為晚期肝癌的二線治療。本次2019ASCO大會上報道了KEYNOTE-240的研究結果。KEYNOTE-240是比較Pembrolizumab與最佳支持治療用于晚期肝癌二線治療的III期國際多中心隨機對照臨床研究。研究結果表明,Pembrolizumab治療組患者腫瘤客觀緩解率顯著高于安慰劑組(18.3% vs. 4.4%),中位生存期兩組分別為13.8月 vs. 10.6月(P=0.0238)。和安慰劑組相比,Pembrolizumab治療組患者死亡風險為0.78(P=0.02),無進展死亡風險為0.718(P=0.0022),在統計學上存在顯著差異,然而,主要研究終點總體生存(OS)及無疾病進展生存(PFS)均未達到統計預設療效判定標準(OS:HR 0.65,P=0.0174;PFS:HR 0.6,P=0.002)。如何解讀KEYNOTE-240的結果成為本次會議爭議熱點之一。
 
  比較單一的免疫檢查點抑制劑應用,聯合分子靶向治療或系統性化療以提高客觀緩解率的策略受到廣泛的重視。在2018ASCO會議上,多項臨床研究表明,免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成藥物在晚期肝癌中顯示出良好的抗腫瘤療效。本屆大會報道了PD-L1抗體Avelumab聯合抗Axitinib一線治療進展期肝癌的Ib期臨床研究(VEGF Liver 100)結果。Axitinib是選擇性酪氨酸受體抑制劑,能夠拮抗VEGF受體1/2/3發揮抗腫瘤活性。結果顯示經過RECIST或mRECIST標準判定,15例患者(68.2%,經評估判斷)或16例患者(72.7%,經評估判斷)出現腫瘤縮小,客觀緩解率分別為13.6%及31.8%(95% CI, 13.9%-54.9%)。
 
  本次2019ASCO會議上,有多個國產PD-1單抗治療惡性腫瘤的臨床研究被接受為口頭或壁報交流。卡瑞麗珠單抗(Camrelizumab)聯合FOLFOX4或GEMOX系統化療作為晚期肝癌或膽管癌一線治療的II期臨床研究結果被接受為壁報交流。研究招募了不能進行手術切除的Child-Pugh A級或B7級,ECOG0-1分,組織學診斷確認的進展期肝細胞癌或膽管癌(包括膽囊癌)患者,(n=47)。結果顯示,在HCC亞組中,治療后的腫瘤客觀緩解率為26.5%,疾病控制率為79.4%,平均腫瘤進展時間為5.5月,中位生存期未達到。膽管癌亞組患者中,治療后的腫瘤客觀緩解率為9.4%,疾病控制率為29%,PFS及OS均未達到。研究結論認為,卡瑞麗珠單抗聯合FOLFOX4/GEMOX系統化療可能是進展期肝癌/膽管癌患者能夠耐受且有效的治療方案。
 
  本次2019ASCO大會上也發布了正在進行的重要三期隨機對照研究的設計及主要研究終點,如PD-1抗體Pembrolizumab聯合侖伐替尼對照侖伐替尼的三期研究(LEAP-002)及PD-L1抗體Atezolizumab聯合卡博替尼對照索拉非尼的三期研究(COSMIC-312)設計及主要研究終點,介于前期研究的PD-1/L1抗體聯合抗腫瘤血管生成劑令人振奮的結果,期待這些三期對照研究獲得理想效果。
 
  綜上所述,包括腫瘤的系統治療特別是免疫治療是本次大會的熱點,肝癌聯合免疫治療及手術切除的新輔助治療期待會有新的突破并顯著改善肝癌的預后。
 
  專家簡介
 
  任正剛,復旦大學附屬中山醫院主任醫師,教授,博士生導師。現任復旦大學附屬中山醫院肝腫瘤內科主任,復旦大學肝癌研究所副所長,上海市肝腫瘤臨床醫學中心副主任。主要從事肝癌非手術治療及相關基礎研究。學術任職:中國抗癌協會肝癌專業委員會副主任委員、中華醫學會肝病分會肝癌學組委員,曾擔任中國抗癌協會理事、中華醫學會腫瘤分會委員、上海市醫學會腫瘤分會副主任委員、上海市疾病預防控制中心肝癌專業委員會主任委員。承擔多項國家自然科學基金課題及科技部重大專項子課題等,以第一作者或通訊作者發表SCI論文50余篇。
 
  專家簡介
 
  殷欣,消化病學博士,復旦大學附屬中山醫院肝腫瘤內科副主任醫師,碩士生導師。在肝癌相關領域發表學術論文三十余篇,以以第一作者或通訊作者發表SCI 論文十篇,總影響因子超過四十分。作為課題負責人主持國家自然科學基金面上項目及青年項目。
 
  (來源:《國際肝病》編輯部)

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