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全國愛肝日:乙型肝炎新藥研究薈萃

來源:國際肝病網 日期:2019-03-06 16:57;作者:國際肝病    

  APASL2019熱點丨乙型肝炎新藥研究薈萃
 
  編者按:慢性乙型肝炎的新藥研究近年來熱度持續走高。本文整理了在第28屆亞太肝病學會年會(APASL2019)上報告的部分乙肝新藥研究,這幾種新藥分別涉及了HBV衣殼組裝調節劑,抑制HBsAg釋放的核酸聚合物(NAP),RNAi技術,免疫調節劑TLR-7,單克隆抗體藥物,以及其他核苷(酸)類似物。希望以點窺面,為讀者了解該領域進展提供一些幫助。
 
  研究一  重組乙肝免疫球蛋白治療慢性乙型肝炎的前瞻性、開放標簽、劑量遞增的I期研究
 
  Lenvervimab(GC1102)是一種重組乙肝免疫球蛋白,旨在通過降低外周血的HBsAg水平來改善持續病毒學應答,從而提高治療效果。在APASL2019上,韓國學者作大會發言,報告了Lenvervimab單次和多次給藥在慢性乙型肝炎(CHB)患者中的安全性和療效。
 
  這是一項前瞻性、開放標簽、試驗藥物序貫劑量遞增的單中心研究。研究納入血清HBsAg≤1 000 IU/mL的CHB患者。A組24例,單次給藥;B組29例,每周給藥4次。共四個劑量水平:80,000 IU、120,000 IU、180,000 IU和240,000 IU。
 
  結果顯示,各個劑量水平均未出現劑量限制性毒性。給藥劑量達120,000 IU時,兩組患者均未出現不良藥物反應。但在240,000 IU劑量水平,可觀察到輕度不良事件(潮紅、惡心和頭暈),似乎與給藥速度有關。除240,000 IU水平外,劑量增加,HBsAg水平與基線相比的最大變化值(對數轉換后)也增加,出現于末次給藥的2~24小時內。
 
  研究者認為,GC1102單次或多次給藥治療CHB,有很好的耐受性和安全性。
 
  摘要:Hye Won Lee, Jun Yong Park, Taegon Hong, et al. A Prospective, Open-label, Dose-escalation, Single-center, Phase 1 study for Lenvervimab (GC1102), a new and safe human monoclonal antibody drug for chronic hepatitis B patients. APASL2019, Manila. Plenary 493.
 
  研究二:通過RNAi抑制乙型肝炎病毒的慢病毒載體
 
  RNA干擾(RNAi)通過轉錄后機制使基因沉默,是一種很有前途的HBV治療方法。巴西Oswaldo Cruz學院的Elisabeth Lampe構建了一種慢病毒質粒,通過RNAi來使HBV蛋白沉默。
 
  研究者在硅基質中對三個沉默載體進行了檢測,以預防脫靶效應。這三種載體的靶點是重疊的開放閱讀框(ORF),這樣就使得單獨一次RNAi就可以沉默不同的病毒蛋白和前基因組RNA。隨后,研究者利用轉染HBV DNA的Huh7細胞,定量檢測其中的HBV蛋白水平和HBV DNA水平,來反映這幾種慢病毒載體單獨應用或聯合應用的沉默作用。
 
  Huh 7細胞轉染HBV DNA 3天后感染第一種慢病毒載體,靶向于HBV S/POL基因。結果顯示,從感染慢病毒第三天起,就檢測不到HBsAg,PCR檢測HBV DNA結果也為陰性,而未感染慢病毒的對照組細胞仍能表達病毒蛋白。
 
  這是第一種能在體外沉默HBV的慢病毒載體。研究和認為這種方法可以長期、持續地敲低HBV復制和基因表達,從而有效地清除慢性攜帶者體內的HBV。
 
  摘要:Barbara Vieira Do Lago, Nayhanne De Paula Tizzo, Francisco Campello Do Amaral Mello, et al. Development of lentiviral vectors for inhibition of hepatitis B virus, via interfering RNAi. APASL2019,Manila. Oral 848.
 
  研究三  基于REP 2139-Mg的聯合方案治療HBeAg陰性CHB患者功能治愈率高
 
  REP 2139-Mg為HBsAg釋放抑制劑。一項國際多中心研究REP 401研究(NCT02565719)評估了REP 2139-Mg(臨床先導期)或REP 2165-Mg聯合富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)和聚乙二醇干擾素(PegIFN)在HBeAg陰性CHB患者中的安全性和有效性。
 
  研究中,40例患者先接受TDF先導期治療,隨后隨機分為試驗組(TDF、PegIFN聯合REP 2139-Mg或REP 2165-Mg)或對照組(TDF和PegIFN)。在24周確定治療無效后,所有對照組患者都交叉到試驗組,治療48周。初步隨訪48周。
 
  研究結果顯示,TDF和PegIFN加用REP 2139-Mg或REP 2165-Mg后,40名患者中有36名的HBsAg下降>1 log,28例的HBsAg水平下降至<1 IU/mL,24例患者的HBsAg水平下降至<0.05 IU/mL。38例患者出現轉氨酶升高(無癥狀),伴隨HBsAg下降和HBsAg血清學轉換,并在治療和隨訪期間自行恢復。
 
  對34名完成治療的患者進行了24周以上的隨訪。其中15/34(44%)的患者表現為非活動性慢性HBV感染(HBV DNA <2000 IU/mL,ALT正常)。另外還有14/34(41%)的患者表現為功能性治愈(HBV DNA和HBsAg檢測不到)。94%的患者肝功能恢復正常(基線時肝功能正常比例為47%),81%的患者的肝硬度中位值符合F0期(≤7 kpa)(基線時為52%)。
 
  該研究提示,基于REP 2139-Mg的聯合TDF和PegIFN的固定療程方案耐受性好,并且在85%的患者中可恢復對感染的控制,無需進一步治療,同時伴有肝功能的正常化和肝臟炎癥的逆轉。
 
  摘要:Michel Bazinet, Victor Pantea, Gheorge Placinta, et al. Establishment of High Rates of Functional cure of HBeAg negative chronic HBV with REP 2139-Mg Based combination Therapy. APASL 2019, Manila. Oral 911.
 
  研究四 新型HBV衣殼組裝調節劑JNJ-56136379的安全性、藥動學和抗病毒活性
 
  JNJ-561363379(JNJ-6379)是一種能夠阻斷HBV復制的衣殼組裝調節劑。在JNJ-6379的首次人體試驗(NCT02662712)的第一部分中,JNJ-6379(單次和多次)在健康受試者中表現出良好的耐受性和劑量依賴的藥代動力學特點。本次APASL上報告的研究評價了JNJ-6379在CHB患者中不同劑量方案治療4周的安全性、藥代動力學和抗病毒活性。
 
  研究中,無肝硬化、HBeAg陽性或陰性的初治CHB患者隨機接受JNJ-6379或安慰劑治療,每日一次,為期4周,隨訪8周。共4個組,每組12名患者:25 mg組(負荷劑量100 mg;JNJ-6379與安慰劑2∶1);75 mg組(JNJ-6379與安慰劑2∶1);150 mg組(JNJ-6379與安慰劑3∶1);250 mg組(JNJ-6379與安慰劑2∶1)。
 
  研究結果顯示接受JNJ-6379治療的患者中有19/34(56%)發生了1級或以上不良事件(AE),而接受安慰劑治療的患者中有9/14(64%)發生了1級或以上不良事件。沒有報告劑量相關的AE或嚴重AE。接受JNJ-6379治療的患者中有3例(9%)出現了3級AE,其中1例(150 mg組)的ALT水平升高發展為4級,故中斷了治療。
 
  重復給藥后,JNJ-6379的暴露呈劑量依賴性增加,隨時間推移表觀清除率無變化。各劑量組患者的HBV DNA和HBV RNA均顯著降低。隨訪期間,大劑量組患者的HBV DNA水平通常反彈更慢。
 
  因此研究者認為,此次評估的這幾個劑量水平的JNJ-6379耐受性良好,藥代動力學呈劑量依賴性特點,并在慢性乙型肝炎患者中表現出較強的抗病毒活性。評估JNJ-6379±核苷(酸)類似物(NCT03361956)在慢性乙型肝炎患者中的作用的一項IIa期研究正在進行中。
 
  摘要:F. Zoulim, J. Z. Yogaratnam, J. J. Vandenbossche, et al. Safety, Pharmacokinetics and Antiviral Activity of a Novel Hepatitis B Virus Capsid Assembly modulator, JNJ-56136379,in Patients with Chronic Hepatitis B. APASL 2019, Manila. Oral 412.
 
  研究五  Toll樣受體7(TLR7)激動劑在中國健康受試者中的劑量遞增研究
 
  RO7020531是TLR7特異性激動劑RO701785的一種口服雙前體藥物。在全球首次人體試驗中,健康志愿者(HV)和慢性乙型肝炎患者單次和多次服用最大劑量為170 mg的RO7020531,是安全且耐受性良好的。在APASL2019上,研究者報告了中國人群中的試驗結果。
 
  研究設計了4個單次給藥遞增劑量(SAD)和3個多次給藥遞增及劑量(MAD)隊列,每個隊列10名受試者(8名服用RO7020531,2名服用安慰劑)。在整個研究過程中監測藥物的安全性和耐受性,分析藥代動力學(PK)和藥效學(PD)特點。
 
  研究尚未完成,當前的結果顯示,RO7020531單次給藥(40 mg、100 mg和140 mg)在中國HV者中是安全且耐受性良好的。沒有出現嚴重不良事件,心電圖、生命體征或實驗室安全檢查結果未見有臨床意義的變化或模式。從40 mg到140 mg單次給藥后,有活性的TLR-7激動劑RO701785的平均血漿Cmax和AUCinf隨劑量成比例增加,與全球I期研究結果一致。單次給予100 mg的RO7020531,可誘導血清IFN-α、IL-10、IP-10和新蝶呤水平升高,以及包括ISG-15、OAS-1和MX1在內的mRNA增加。
 
  該研究結果提示,RO7020531單次給藥在中國健康志愿者中是安全且耐受性良好的。有活性的TLR-7激動劑RO701785的PK暴露與劑量成比例增加,并且伴隨著TLR-7通路活化的生物標志物的增加。
 
  摘要:Andrea Luk, Joseph F. Grippo, Ilia Folitar, et al. A Single and Multiple Ascending Dose Study of Toll-Like Receptor 7 (TLR 7) Agonist (RO7020531) in Chinese Healthy Subjects. APASL 2019, Manila. Oral 188.
 
  研究六  馬來酸貝西福韋酯治療慢性乙型肝炎的III期臨床試驗144周的結果
 
  馬來酸貝西福韋酯(BSV)是一種無環核苷酸磷酸酯,已在韓國獲批用于治療CHB。來自韓國延世大學醫學院的Kwang-Hyub Han教授團隊報告了BSV治療初治CHB患者III期臨床試驗的144周的療效和安全性。
 
  該研究中,197例患者先隨機分組,接受BSV或TDF雙盲治療48周,隨后開放標簽,繼續接受BSV治療研究。研究者評估了BSV組(BSV-BSV)和從TDF轉換為BSV組(TDF-BSV)長達144周的抗病毒療效和藥物安全性。主要終點是HBV DNA的比例為<400拷貝/ml(病毒學應答)。
 
  共170(87%)例患者進入了開放試驗階段,153(78%)例患者完成了144周的研究。接受BSV治療144周的患者的病毒學應答率為87.65%,接受TDF后換用BSV治療的患者的病毒學應答率為92.11%(P=0.36)。兩組之間的HBeAg血清學轉換率和ALT復常率相似。無BSV相關耐藥突變,無與骨密度或腎功能相關的不良事件。
 
  該研究結果提示,BSV治療144周能有效抑制HBV DNA,使ALT復常,且沒有BSV耐藥證據。此外,TDF換用BSV治療是安全、耐受性好且有效的。
 
  摘要:Hyung Joon Yim, Sang Hoon Ahn, Won Kim, et al. Besifovir Depivoxil Maleate Versus Switching from Tenofovir Disoproxil Fumarate for Treatment of Chronic Hepatitis B: 144 weeks Results of Phase 3 Trial. APASL 2019, Manila. Oral 231

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