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徐小元教授解讀中國肝硬化診治指南新觀點與難點

來源:國際肝病 日期:2020-01-15 15:48;作者:徐小元    

  以下文章來源于愛肝聯盟 ,作者愛肝聯盟
 
  愛肝聯盟由《大眾醫學》雜志、《實用肝臟病雜志》聯合國內數百位肝病相關學科專家共同發起的肝病患者關愛平臺。
 
  作者:徐小元
 
  中華醫學會肝病學分會組織90余位來自肝病、消化、感染、外科、介入、腫瘤、中醫、藥理、護理和臨床研究方法學等領域專家,成立了指導組、秘書組(寫作組)、專家組(包括通信專家)等,編寫了肝硬化診療指南。該指南對以往各并發癥指南中未提及和新的進展作了補充。指南主要目的是幫助二級以上醫院從事肝病、消化或感染等專業的臨床醫生在臨床診治決策中做參考。強調指南不是強制性標準,不可能包括或解決肝硬化診治中的所有問題,臨床醫生在面對某一患者時,應遵循本指南的原則,充分了解病情,認真考慮患者的觀點和意愿,并結合當地的醫療資源和實踐經驗制訂全面合理的個體化診療方案。
 
  一、診斷
 
  在肝硬化的診斷上,首次提出肝硬化臨床可分為代償期、失代償期、再代償期及肝硬化逆轉。
 
  對失代償肝硬化再代償的定義仍存在爭論。肝硬化患者出現失代償后,由于病因有效控制、并發癥有效治療或預防等,可在較長時間內(至少1年)不再出現肝硬化失代償事件(腹水、消化道出血、肝性腦病等),但仍可存在代償期肝硬化的臨床與實驗室檢查特點,認為是“再代償”。
 
  纖維化肝硬化逆轉的標準:(1)Ishak評分纖維化分期降低≥1期,或(2)通過治療后P-I-R分類下降。
 
  代償期肝硬化單純依靠臨床、實驗室檢測有時很難診斷,往往需要肝組織活檢才能確診。
 
  失代償期肝硬化多伴有腹水、消化道出血、肝性腦病等并發癥,臨床容易診斷。代償期肝硬化常屬于Child-Pugh A級,失代償期肝硬化則屬Child-Pugh B-C級。
 
  二、肝硬化相關并發癥
 
  (一)漿膜腔積液
 
  肝硬化漿膜腔積液包括腹水、胸水及心包積液。肝硬化性乳糜性腹水:外觀呈乳白色,腹水的甘油三酯水平超過200 mg/dL(11.11mmol/L)支持診斷,小于50 mg/dl 則可排除診斷。血性腹水:定義為腹水紅細胞計數>50000/mm3。肝硬化患者出現血性腹水,首先應排除腫瘤,結核等其他原因感染、凝血功能障礙、腹膜靜脈曲張破裂等,外觀從洗肉水樣到靜脈血樣。胸水:需排除結核等其他原因。肝硬化患者合并胸腔積液多見于右側,嚴重者可有雙側胸腔積液,少數患者單獨合并左側胸腔積液。
 
  (二)肝硬化消化道出血等并發癥
 
  食管胃靜脈曲張破裂是引起肝硬化消化道出血的最常見原因,其他還有門脈高壓性胃病、門脈高壓性腸病、內痔等。
 
  門脈高壓性胃病:胃鏡下可見胃黏膜內和黏膜下血管擴張,呈現“蛇皮樣改變”、“馬賽克征”等。門脈高壓性胃病是肝硬化消化道出血的第二大病因,僅次于食管胃靜脈曲張破裂出血。
 
  門脈高壓性腸病,分為門靜脈高壓性結腸病、門靜脈高壓性小腸病(包括十二指腸病、空腸病、回腸病)等。多數患者無明顯癥狀,部分患者表現為消化道出血、腹脹、腹痛,多為黑便、便潛血陽性,個別患者可有消化道大出血。
 
  內痔是肝硬化常見表現之一,常被忽略。內痔及門脈高壓性腸病是肝硬化患者下消化道出血的重要病因。
 
  (三)肝硬化相關感染
 
  除了SBP以外,肝硬化患者常見的感染有泌尿系、膽系、胃腸道、呼吸道、皮膚軟組織感染及膿毒癥等。
 
  (四)肝性腦病
 
  強調應重視篩查肝硬化患者輕微肝性腦病(MHE)。
 
  (五)腎功能損傷
 
  提出了肝硬化患者腎功能損傷分為急性腎損傷(AKI)、肝腎綜合征-急性腎損傷(HRS-AKI)、肝腎綜合征-非急性腎損傷(HRS-NAKI)、慢性腎病( CKD)。
 
  根據2015年國際腹水俱樂部(ICA)修訂AKI 診斷標準:入院 48小時內Scr 較基線升高≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dl),或7 天內Scr升高較已有或推斷的基線值≥50%(3月內任何一次肌酐值均可作為基線)。
 
  HRS-AKI的診斷標準:(1)有肝硬化、腹水;(2)符合ICA對AKI的診斷標準;(3)停用利尿劑并按1g/kg體重補充白蛋白擴充血容量治療48小時無應答;(4)無休克;(5)目前或近期沒有使用腎毒性藥物;(6)沒有腎臟結構性損傷跡象。
 
  隨著臨床研究深入,HRS腎臟無器質性損傷未得到腎臟活檢證實。無顯著蛋白尿和/或血尿,并不能排除沒有腎臟病變,特別是腎小管和腎間質病變。以往的1型HRS相當于HRS-AKI,2型HRS包括了HRS-NAKI和AKD。
 
  HRS-NAKI(包括AKD和CKD)是指除了HRS-AKI以外,肝硬化伴或不伴腹水;eGFR <60 mL / min / 1.73 m2,沒有其他器質性病變;或3個月內Scr的最后可用值作為基線值,Scr<50%的百分比增加;可有膽汁性腎病,消化道出血、過度使用利尿藥物或大量放腹水等引起血容量不足;急性腎小管損傷、壞死及急性間質性腎炎。與HRS- AKI相比,HRS-NAKI患者的器官功能衰竭評分更高,白蛋白和血管活性藥物的療效不如HRS- AKI。二者可能存在重疊現象。
 
  肝硬化CKD定義為無論腎臟有無器質性損傷,eGFR<60mL/min持續3個月即可診斷。IAC認為,HRS-NAKI診斷條件既符合CKD或AKD的標準,又符合AKI標準,即48小時內Scr較基線升高≥50%或絕對值升高≥26.5μmol/L(0.3mg/dl)。
 
  (六)肝硬化心肌病
 
  CCM的診斷標準:①收縮功能障礙:可采用超聲心動圖進行評估。應采用藥物或運動進行動態應激試驗。如果生理/藥理應激后心輸出量為增加(無β-阻斷劑影響下),提示收縮功能障礙。②舒張功能異常:舒張早期與晚期心室充盈速度最大值之比(E/A)<1.0,減緩時間>200ms ,等容舒張期>80ms。③支持標準:電生理學異常、心肌變時性改變、QT間期延長、電機械收縮不同步、左心房擴大、心肌肥大、B型鈉尿肽和B型鈉尿肽前體升高、肌鈣蛋白升高。
 
  關于肝心綜合征是否存在目前國內外學者意見不統一,近幾十年發表的這類研究較少。國內雖偶有相關報道,但缺少深入研究。
 
  (七)肝肺綜合征
 
  診斷標準:①肝臟疾病(通常是肝硬化合并門靜脈高壓);②CE-TTE陽性(從外周手臂靜脈注射10mL生理鹽水,再對右心進行微泡造影,≥3個心跳周期后左心可見微泡顯影);③動脈血氣結果異常:肺泡動脈血氧梯度≥15 mmHg(年齡>64歲,>20mmHg)。
 
  (八)門靜脈血栓(PVT)
 
  PVT分為急性、慢性。急性門靜脈血栓(aPVT)指起病時間在6個月內。慢性門靜脈血栓(cPVT)發生時間難以確定,臨床可完全無癥狀到明顯的門脈高壓癥。
 
  (九)肝性骨病
 
  主要表現為骨質疏松癥、骨量減低和很少見的骨軟化癥。慢性肝病合并骨質疏松癥的發生率約為12%-55%,與肝病嚴重程度呈正相關。骨質疏松癥診斷標準是基于雙能 X 線骨密度測量(DXA) 結果。定量CT檢查腰椎(L1-L4)、左側股骨頸及總髖部骨密度。
 
  三、肝硬化的治療
 
  (一)病因治療及抗炎抗肝纖維化治療
 
  除了病因治療和抗炎治療,還應注意抗肝纖維化治療。目前尚無抗纖維化西藥經過臨床有效驗證,中醫中藥發揮了重要作用。中醫學認為肝纖維化基本病機是本虛標實,主要治療原則有活血化瘀法、扶正補虛法和清熱(解毒)利濕法等。在中醫辨證基礎上給予抗肝纖維化治療效果更佳,這類方藥組成均體現了扶正祛邪、標本兼治的原則。
 
  (二)并發癥的防治
 
  1.腹水1級腹水和輕度2級腹水可門診治療,重度2級腹水或3級腹水需住院治療。
 
  頑固性腹水推薦三聯治療:利尿藥物、白蛋白和縮血管活性藥物。不推薦使用多巴胺等擴血管藥物。
 
  肝硬化合并乳糜性腹水,應篩查其他導致乳糜性腹水的原因,并進行相應的病因治療。需進行飲食調整,給予低鹽、低脂、中鏈甘油三酯高蛋白飲食,減少乳糜的產生。特利加壓素及生長抑素類似物有助于降低門脈壓力,緩解乳糜性腹水。TIPS可有助于降低門脈壓力,從而緩解乳糜性腹水。如果存在胸導管引流不暢等外科干預指征,可進行外科干預。
 
  肝硬化患者合并血性腹水,主要治療為控制基礎病因,可使用特利加壓素及生長抑素。
 
  肝硬化腹水合并胸水的治療原則與肝硬化腹水類似。胸水量大或藥物效果欠佳者可胸腔穿刺放液及放置引流管等。乳糜性胸水與乳糜性腹水的治療類似。
 
  2.消化道出血在食管胃靜脈曲張出血時,將特利加壓素放在藥物治療的第一位、還可應用生長抑素及其類似物或垂體后葉素等。
 
  食管胃底靜脈曲張破裂出血,藥物治療效果欠佳時可考慮三腔二囊管;或行急診內鏡下套扎、硬化劑或組織黏合劑治療,藥物聯合內鏡治療的效果和安全性更佳;可行介入治療(TIPS),手術治療。
 
  一級預防不推薦NSBB同時聯合內鏡治療。不推薦硝酸酯類藥物單獨或與NSBB聯合進行一級預防;伴有腹水的食管胃靜脈曲張一、二級預防,不推薦使用卡維地洛,NSBB應減為半量。
 
  門脈高壓性胃病和腸病出血多表現為慢性出血和缺鐵性貧血,首選治療藥物是NSBB,并應補充鐵劑。急性出血可使用特利加壓素或生長抑素類似物并可應用抗菌藥物。
 
  3. 感染對膿毒癥及嚴重感染者,在使用抗菌藥物的同時可給予大劑量人血白蛋白、低血壓時應加用縮血管活性藥物。
 
  4.肝性腦病輕微肝性腦病可使用乳果糖,拉克替醇、L-鳥氨酸L-門冬氨酸及α晶型利福昔明等。
 
  5. 腎功能損傷一旦發生AKI,應減少或停用利尿藥物,停用可能有腎毒性藥物、血管擴張劑或非甾體抗炎藥;推薦使用縮血管活性藥物,適量使用晶體液、人血白蛋白或血制品擴充血容量。不推薦使用小劑量多巴胺等擴血管藥物作為腎保護藥物。
 
  6.肝硬化性心肌病(CCM)尚缺乏特異性的藥物,藥物治療效果有限。強心苷類藥物不能有效改善CCM患者的心臟收縮力。當患者血壓不高時,禁用血管擴張劑,慎用利尿劑。肝移植可能有助于緩解CCM。
 
  7.肝肺綜合征目前缺乏有效的藥物治療,低氧血癥明顯時可給予氧療,改變疾病結局主要依靠肝移植。
 
  8. 門靜脈血栓急性PVT主要為藥物抗凝,抗凝治療越早,門靜脈再通率則高。首選低分子肝素;也可口服華法林。其他治療方法還包括TIPS、溶栓、外科手術。慢性PVT需要開展個體化治療。
 
  9. 脾腫大伴脾功能亢進無消化道出血史者不建議行預防性脾切除。
 
  10. 肝性骨病骨質疏松患者可以在給予鈣劑、維生素D的基礎上使用雙膦酸鹽。唑來膦酸(5mg,靜脈滴注,每年一次),eGFR<35 mL/min的患者禁用。
 
  11. 營養支持營養不良的肝硬化患者,每日能量攝入30~35 kcal/kg,每日蛋白質攝入1.2~1.5g/kg,首選植物蛋白。并發嚴重肝性腦病時可酌情減少或短時限制口服蛋白質攝入,根據患者耐受情況,逐漸增加蛋白質攝入至目標量。建議少量多餐,每日4~6餐。
 
  總之,肝硬化的臨床診治中有許多問題需進一步探討,望大家多提意見,介紹經驗,共同提高肝硬化臨床診治水平。
 
  (來源:愛肝聯盟)

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